Virus, 4

Virus, 4

La verdad es que después de oír las noticias de hoy: batidas todas las cifras de progresión de la pandemia en España, y habiendo superado desgraciadamente en muertes a la mismísima China, no tenía yo muchos ánimos de seguir escribiendo de una forma algo desenfadada, como venía haciendo, sobre el coronavirus SARS-CoV-2. Ahora bien, el espectáculo de ver cómo mis compatriotas arriman el hombro de mil maneras, cada uno en lo que puede: haciendo mascarillas, auxiliando a ancianos en cuarentena, creando redes de fabricación de respiradores, donando enormes cantidades de material y mil maneras más, me ha animado a seguir haciendo aquello en lo que tengo un poco de experiencia y que indirectamente puede ayudar a conocer mejor al enemigo y la forma de combatirlo. Ayer tratamos de (a) las vacunas.

(b) Antivirales

Hoy vamos a ver cómo podemos impedir las infecciones víricas con fármacos antivirales. En un artículo anterior veíamos cómo los antibióticos convencionales no tienen ningún efecto sobre las infecciones víricas. Los antibióticos actúan en las infecciones bacterianas porque son activos sobre procesos propios de las bacterias que no están presentes en nuestras células (por ejemplo, la formación de una pared celular que es inhibida por penicilina y sus derivados). Pero en el caso de los virus esto no es posible porque el virus es simplemente un mensaje genético que entra en nuestras propias células y aprovecha toda su maquinaria para su propia reproducción.

No obstante, el virus puede ser atacado en diversas fases de su ciclo vital sin interferir con la célula parasitada o interfiriendo mínimamente. Para ello tendremos que ver qué cuestiones o procesos son específicos del virus. Vamos a analizarlos en este artículo.

Antes de pasar a describirlo, tengo que hacer necesariamente algunas observaciones. Las enfermedades víricas son un objeto de investigación intensísima por parte de las grandes compañías farmacéuticas. Éstas utilizan los procedimientos más sofisticados que puede proporcionar la investigación más puntera, con unas inversiones realmente impresionantes. De tal manera que la investigación ligada a organismos oficiales o gubernamentales ha quedado atrasada frente a la investigación digamos “privada”, fenómeno agravado por las circunstancias económicas de la última década. Las consecuencias son esencialmente de dos órdenes: Uno, que en primer lugar el precio final de los fármacos desarrollados está determinado no por su precio de producción estrictamente químico sino por la ingente cantidad de medios invertidos en su desarrollo, lo cual lleva a unos precios astronómicos. Un ejemplo: Un tratamiento muy utilizado para la hepatitis C (sofosbuvir – velpatasvir) se comercializa en EEUU al precio de 113.400 $ por 12 semanas de tratamiento, cuando el costo de producir el correspondiente genérico puede oscilar entre 200 $ y 300 $ (ver referencia). La compañía farmacéutica opera aparentemente según las reglas del mercado (aunque mi impresión es que hay bastante práctica monopolística). Y la segunda consecuencia, tan grave o más que la primera, es que se descuida la investigación en enfermedades propias del Tercer Mundo o en enfermedades raras que no pueden ofrecer un mercado deseable para las farmacéuticas. 

No quiero bajo ningún concepto hacer demagogia con estos hechos. A lo que voy es que los gobiernos y las entidades oficiales deberían tomar el control de este tipo de investigaciones y no abandonarlas a la iniciativa privada. Hay dos ejemplos que me gusta utilizar para ilustrar este deseo: Uno es el Proyecto Manhattan: El gobierno de EEUU en la Segunda Guerra Mundial reunió una ingente cantidad de medios y de inteligencia para la producción de una bomba atómica (y lo consiguió). Otro, cómo los gobiernos europeos han financiado a través del CERN (Centro Europeo de Investigación Nuclear) el imponente acelerador de partículas LHC (Large Hadron Collider) en Suiza (miles de millones de euros) para el estudio de Física de Altas Energías. Sinceramente, creo que un esfuerzo multinacional de ese mismo calibre podría perfectamente hacerse cargo de la investigación en compuestos antivirales. Aparte de que estos grandes esfuerzos suelen tener consecuencias colaterales de gran valor. Así, fueron  investigadores del CERN (dirigidos por Tim Berners-Lee) quienes inventaron el medio a través del cual me estoy comunicando con vosotros (la World Wide Web de Internet).

Hoy veremos cómo podemos interferir con el ciclo vital del virus. Para ello me referiré a las figuras 7 y 8, que como podéis ver son una modificación pertinente de las figuras 3 y 4 en las que vimos el ciclo vital del virus.

En la figura 7 tenemos las primeras fases de la infección vírica. Los puntos en los que podemos actuar están marcados con una doble barra roja numerada. Así, la 1 representa una primera línea de combate: impedir la llegada del virus a la célula. Evidentemente se trata de los medios de contención, que estamos en estos momentos poniendo en práctica y de los que hablaré más adelante en esta serie.

2. En este punto podemos tratar de impedir la adhesión del virus a la superficie de la célula. Vimos cómo las espículas del virus “reconocen” alguna estructura presente en la superficie de la célula. Esa estructura suele ser algo conocido; así, el coronavirus reconoce a la enzima convertidora de angiotensina (ECA) que es, por otra parte, una diana muy utilizada en el tratamiento de la hipertensión arterial. Por eso, los fármacos que la inhiben y que se utilizan en el tratamiento de esa enfermedad son un buen punto de partida para tratar de encontrar moléculas que impidan la adhesión del coronavirus a la superficie celular. En el caso del del VIH (virus de la inmunodeficiencia humana, el SIDA) se sabe que se fija a unas proteínas de la superficie celular llamadas CD4 y CCR5. Se han desarrollado compuestos para bloquear estos receptores (Amantadine y Rimantadine) que no han resultado eficaces frente al VIH, pero que curiosamente sí que lo son frente al virus gripal, aunque no sobre su adhesión a la célula.

3. La entrada del virus en la célula es un proceso complicado llamado endocitosis con el cual es difícil interferir porque es también el medio a través del cual entran normalmente en la célula muchos componentes.

4. La vesícula a través de la cual entra el virus en la célula debe romperse para liberar el ácido nucleico, y éste es un proceso con el cual también podemos interferir. El caso antes mencionado del compuesto Amantadine inhibe precisamente esta rotura en el caso del virus gripal.

Y pasamos a la figura 8.

5. Quizá el punto en el que más compuestos activos se han desarrollado es éste: la replicación del ácido nucleico viral. Estos compuestos suelen ser análogos, muy parecidos químicamente a los componentes normales de los ácidos nucleicos (A, G, C, y T para el ADN) y (A, G, C y U para el ARN) de manera que al sintetizarse copias del ácido nucleico del virus se incorporan como si fueran normales; pero al no serlo, bloquean la función del ácido nucleico o su completa síntesis. A este grupo pertenece, por ejemplo, el Aciclovir, muy ampliamente utilizado en infecciones víricas (por ejemplo, el herpes). Otros compuestos de este grupo son la Zidovudina (AZT) que fue el primer antiviral activo frente al VIH y Lamivudina, que inhibe la replicación en el virus de la hepatitis B.

En este apartado podríamos mencionar los ARN- y ADN-antisentido y las ribozimas; pero me limito a mencionarlas pues su descripción nos llevaría demasiado lejos.

6. El ensamblaje de la partícula vírica es otra importante diana para el desarrollo de compuestos antivirales. Se trata de un proceso complejo que suele ser distinto para cada tipo de virus y que por eso requiere investigación específica. Así, actualmente el tratamiento del SIDA se beneficia de unos fármacos (inhibidores de proteasa) que impiden el ensamblaje normal de la partícula vírica: Telaprevir, Ribavirina, Bolceprevir, etc. que normalmente se administran en combinación con otros fármacos de manera que al paciente le basta con una sola toma al día. Pero, en línea con lo que se dijo más arriba, los inhibidores de proteasa son el prototipo de antivirales extremadamente caros.

7. Podemos también impedir la salida del virus ensamblado de la célula. Tal es el caso de los compuestos Zanamivir y Oseltamivir, que interfieren con la salida del virus gripal. Este último (Oseltamivir) se comercializa bajo el nombre de Tamiflu y protagonizó algún triste episodio especulativo en la última pandemia gripal.

Independientemente de estos compuestos, sabemos que las células infectadas por virus producen en su defensa un tipo especial de proteínas llamadas interferones. Los interferones son en realidad una señal para que otras células cercanas a la infectada se enteren de que hay un virus atacando, y actúan entonces preparando al sistema inmune para hacer frente al virus. Hace años, los interferones eran muy difíciles de obtener para su uso terapéutico; pero hoy día se producen muy fácilmente gracias a técnicas de ingeniería genética que no vamos a describir.

Pues bien: el caso es que me consta que actualmente en los hospitales se está tratando de encontrar algún antiviral que sea activo frente al coronavirus, a partir de los muchos que hay desarrollados. Y en los laboratorios la búsqueda es frenética.  Habréis visto que sólo he mencionado a los herpesvirus, el VIH y el virus gripal. Desgraciadamente no he podido mencionar al coronavirus, porque en este momento no hay nada que sea claramente activo frente al mismo. Se está utilizando de manera bastante generalizada la hidroxicloroquina (HCQ) que en realidad es un antipalúdico pero al que se le atribuye cierta actividad (no contrastada por ensayos clínicos; no ha habido tiempo) y cuyo modo de acción no está claro. Pero quisiera terminar este capítulo con una nota de optimismo. Creo razonablemente que pronto dispondremos de algún antiviral activo frente al coronavirus SARS-CoV-2.

En la próxima entrega hablaré de los procedimientos de contención. Un epidemiólogo lo haría mucho mejor que yo. Veamos si alguno de mis lectores se anima o anima a un amigo epidemiólogo.

Referencia:

Hill, A.; Khoo, S.; Fortunak, J.; Simmons, B.; Ford, N. "Minimum Costs for Producing Hepatitis C Direct-Acting Antivirals for Use in Large-Scale Treatment Access Programs in Developing Countries". Clinical Infectious Diseases. 58 (7): 928–936. doi:10.1093/cid/ciu012. PMC 3952605. PMID 24399087