Virus, 5

Virus, 5

Hemos visto en los artículos anteriores que disponemos de tres armas contra la pandemia vírica: (a) las Vacunas; (b) los Agentes Antivirales; y lo que vamos a ver hoy, que es

(c) la Contención.

Para empezar, y como hemos visto, la Humanidad se ha encontrado prácticamente igual que ante la gran pandemia gripal de 1918, es decir: sin vacunas y sin antivirales. Por tanto, lo único que en principio se ha podido hacer es la contención. Es decir, tratar de que el virus no entre en contacto con la población susceptible. A medida que pasa el tiempo, sin embargo, se va aprendiendo más de la respuesta a antivirales y en el desarrollo de vacunas, lo cual está hoy día a un nivel muy superior al que estaba en 1918, por lo que podemos razonablemente suponer que dispondremos de ello en un plazo que espero corto.

Para la contención del virus, hay en principio dos estrategias posibles: (1) Mitigación y (2) Supresión.

(1) Mitigación

Se trata de enlentecer el proceso de propagación del virus, aunque no necesariamente detenerlo. Se reduce la demanda hospitalaria protegiendo a la población más susceptible (ancianos, gente con patología previa) pero por lo demás se asiste a la propagación prácticamente libre de la enfermedad, a la que se permite llegar cuanto antes al pico (el máximo número de infectados), esperando así llegar a la inmunidad colectiva (también llamada “de rebaño”, ver más abajo). Sin embargo, esta política puede perfectamente llegar a causar un enorme número de muertes y provocar la saturación o colapso de los sistemas de salud. Pero el daño económico y social es sustancialmente menor que la opción de supresión.

(2) Supresión

Se trata de tratar de suprimir al máximo la propagación de la epidemia, reduciendo el contagio al mínimo posible, confinando a la población excepto la necesaria para los servicios indispensables y manteniendo indefinidamente esta situación, que lógicamente se alarga en el tiempo en comparación con la estrategia anterior.  De esta manera se puede mantener la atención hospitalaria por debajo de su nivel de saturación o colapso. El inconveniente es que mantener indefinidamente la situación puede llevar a un desastre económico y social de grandes proporciones. Ahora bien, creo sinceramente que es difícil en las actuales circunstancias llegar a una megacatástrofe de esas características, puesto que presumiblemente contaremos en un futuro no demasiado lejano de un tratamiento farmacológico y de vacunas (aunque todavía estamos esperando estas últimas en el caso del SIDA).

Por ello, la mayoría de los países afectados por la actual pandemia COVID-19 ha adoptado esta segunda estrategia, entre ellos el nuestro, España. En realidad tenemos constancia histórica de ambas estrategias. En la pandemia gripal de 1918, las ciudades de Estados Unidos (las competencias sanitarias radicaban entonces en los municipios) hicieron frente a la pandemia de las dos maneras descritas. (Figura 9).

Analizaremos ahora algunos aspectos importantes de las epidemias.

I.  ¿Por qué o cómo se agotan las epidemias?

En las dos curvas de la figura 9 vemos que con el tiempo, el número de infectados cae a cero o a un nivel mínimo en la población. ¿Por qué ocurre esto? En realidad hay al menos tres mecanismos en juego.

En primer lugar, el organismo infectado responde con una respuesta inmune, es decir, crea anticuerpos y células capaces de neutralizar al virus. De tal manera que en las personas que se recuperan queda una “memoria inmunológica” que impide la reinfección. Por lo tanto, en la población va creciendo la proporción de personas que se han hecho inmunes a la misma. Hay que tener en cuenta que también hay quien se infectó pero sin embargo ha cursado sin la enfermedad, posiblemente porque su respuesta inmune fue temprana, y lógicamente se añade a la población inmune derivada de haber superado la enfermedad.

A medida que crece la población inmune se va desarrollando la llamada “inmunidad colectiva” o “inmunidad de grupo” o también “inmunidad de rebaño” (herd immunity). Esto consiste en que el ritmo de propagación del virus se hace cada vez menor porque crece la población inmune, bien sea porque ha superado la enfermedad o por vacunación. De esta manera, cuando el virus contagia tiene una gran probabiidad de caer sobre un individuo inmune, con lo que se rompe la cadena de infección. Cuando la población inmune es mayoritaria, esto supone una barrera de protección para los individuos no inmunes susceptibles. Esto, sin embargo, no ocurre con todas las enfermedades.

Hay un tercer efecto derivado de la propia evolución darwiniana del virus. Evidentemente, al parásito (en este caso el virus) no le conviene matar al hospedador (el organismo parasitado) puesto que de esa manera se interrumpe su reproducción. Por tanto, a medida que pasa el tiempo, van desapareciendo las variantes más virulentas del virus y por el contrario prevalecen las más inocuas. En este sentido, es curioso señalar que algunos virus responsables del catarro común son coronavirus parecidos al SARS-CoV-2 responsable de la actual pandemia COVID-19. Aunque en principio fueran tan peligrosos como éste, han evolucionado hacia formas mucho más inocuas por este mecanismo de selección natural.

II.  ¿Por qué las cifras de mortalidad son tan dispares de unos países a otros?

Porque es muy fácil cometer errores en la recogida de datos y porque la cifra de mortalidad es objeto de propaganda: “Nosotros lo estamos haciendo mejor”. Esto último, en países con un sistema sanitario comparable, es una falacia. El índice de mortalidad se obtiene del cociente

Mortalidad = Personas muertas / Personas infectadas

Y son varias las razones de esta discrepancia. En primer lugar, hay personas que están infectadas pero que son asintomáticas, los llamados “portadores sanos”. La única manera de detectarlos sería haciendo las pruebas pertinentes, y esto no siempre es posible. Corea del Sur hizo una gran cantidad de pruebas desde el principio, y de ahí sus buenas cifras de mortalidad. Esto es más notable al comienzo de la epidemia, en que sólo se aprecian los peores casos.

Otra es la estructura de edad de la población susceptible. En países con población envejecida como España o Italia, el número de personas infectadas con riesgo es mayor que en otros países cuya pirámide de población es más joven.

Otra razón es la distinta forma de registrar las muertes. Así, en otros países no contabilizan los muertos fuera del hospital (p.e. residencias). O bien no contabilizan muertes por coronavirus si hay una patología acompañante (cardiovascular, respiratoria, metabólica, etc.) de donde se deduce que sólo España e Italia han dicho la verdad.

Sí que es importante señalar el hecho de que la cifra de personal sanitario infectado es máxima en España, lo que debería ser una de las principales preocupaciones de nuestras autoridades sanitarias.

III.  ¿Por qué es difícil predecir sobre la marcha cuál va a ser la evolución de la epidemia?

Normalmente esto se hace a partir de modelos matemáticos que manejan los epidemiólogos y para ello hay una serie de parámetros que tienen que medir a partir de los datos existentes. Uno de esos parámetros, quizá el más importante, es el índice R. (En realidad debería llamarlo R0, es decir R-cero, pero lo dejaremos en R a secas por facilitar la lectura)

R = número de casos secundarios que derivan por contagio de un portador (enfermo o no) dado

Es fácil comprender que cuando R es mayor que 1 (R > 1) los casos aumentan exponencialmente; cuando R es menor que 1 la epidemia tiende a desaparecer y cuando es igual a 1 (R = 1) entonces cada infectado infecta a otra persona, y la enfermedad afecta a una fracción constante de la población. Se vuelve “endémica”.

Pero en lo que afecta a modelos matemáticos, hay que tener en cuenta que a lo largo de la epidemia, R tiende a variar por las razones que vimos antes:  desarrollo de inmunidad individual, efecto de inmunidad de rebaño, variabilidad del virus, etc. En cualquier momento, no obstante, R depende de tres importantes factores:

1. Número de días que un individuo es infeccioso después de contraer el virus. Muchas veces un individuo es infeccioso sin desarrollar la enfermedad, y otras veces lo es varios días antes de que surjan los síntomas. A falta de mayor conocimiento de esta epidemia, resulta difícil contar con este factor.

2. Número de personas susceptibles que hay en la población. Es obvio, como señalé antes, que una población envejecida facilita la diseminación del virus.

3. Probabilidad de infección. Dada la forma de transmisión del virus (aérea mediante gotitas) la transmisión es mucho más probable en las aglomeraciones.

Estos tres factores indican lo adecuadas que son las medidas de contención: guardar una distancia de seguridad, lavarse con frecuencia las manos, evitar aglomeraciones

Todas estas cosas hacen que el conocimiento del índice R sea difícil de estimar sobre la marcha, y de ahí (y de otras cosas de las que no voy a hablar) que sea muy difícil obtener modelos matemáticos fiables de la marcha de la epidemia. No obstante, me consta que se está trabajando mucho y bien en nuestro país, España.

Referencias:

- Impact of non-pharmaceutical interventions (NPIs) to reduce COVID-19 mortality and healthcare demand.

Imperial College COVID-19 Response Team, 16 March 2020

DOI: https://doi.org/10.25561/77482.

- Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Mathematical_modelling_of_infectious_disease

- Wikipedia: https://es.wikipedia.org/wiki/Inmunidad_de_grupo

Virus, 4

Virus, 4

La verdad es que después de oír las noticias de hoy: batidas todas las cifras de progresión de la pandemia en España, y habiendo superado desgraciadamente en muertes a la mismísima China, no tenía yo muchos ánimos de seguir escribiendo de una forma algo desenfadada, como venía haciendo, sobre el coronavirus SARS-CoV-2. Ahora bien, el espectáculo de ver cómo mis compatriotas arriman el hombro de mil maneras, cada uno en lo que puede: haciendo mascarillas, auxiliando a ancianos en cuarentena, creando redes de fabricación de respiradores, donando enormes cantidades de material y mil maneras más, me ha animado a seguir haciendo aquello en lo que tengo un poco de experiencia y que indirectamente puede ayudar a conocer mejor al enemigo y la forma de combatirlo. Ayer tratamos de (a) las vacunas.

(b) Antivirales

Hoy vamos a ver cómo podemos impedir las infecciones víricas con fármacos antivirales. En un artículo anterior veíamos cómo los antibióticos convencionales no tienen ningún efecto sobre las infecciones víricas. Los antibióticos actúan en las infecciones bacterianas porque son activos sobre procesos propios de las bacterias que no están presentes en nuestras células (por ejemplo, la formación de una pared celular que es inhibida por penicilina y sus derivados). Pero en el caso de los virus esto no es posible porque el virus es simplemente un mensaje genético que entra en nuestras propias células y aprovecha toda su maquinaria para su propia reproducción.

No obstante, el virus puede ser atacado en diversas fases de su ciclo vital sin interferir con la célula parasitada o interfiriendo mínimamente. Para ello tendremos que ver qué cuestiones o procesos son específicos del virus. Vamos a analizarlos en este artículo.

Antes de pasar a describirlo, tengo que hacer necesariamente algunas observaciones. Las enfermedades víricas son un objeto de investigación intensísima por parte de las grandes compañías farmacéuticas. Éstas utilizan los procedimientos más sofisticados que puede proporcionar la investigación más puntera, con unas inversiones realmente impresionantes. De tal manera que la investigación ligada a organismos oficiales o gubernamentales ha quedado atrasada frente a la investigación digamos “privada”, fenómeno agravado por las circunstancias económicas de la última década. Las consecuencias son esencialmente de dos órdenes: Uno, que en primer lugar el precio final de los fármacos desarrollados está determinado no por su precio de producción estrictamente químico sino por la ingente cantidad de medios invertidos en su desarrollo, lo cual lleva a unos precios astronómicos. Un ejemplo: Un tratamiento muy utilizado para la hepatitis C (sofosbuvir – velpatasvir) se comercializa en EEUU al precio de 113.400 $ por 12 semanas de tratamiento, cuando el costo de producir el correspondiente genérico puede oscilar entre 200 $ y 300 $ (ver referencia). La compañía farmacéutica opera aparentemente según las reglas del mercado (aunque mi impresión es que hay bastante práctica monopolística). Y la segunda consecuencia, tan grave o más que la primera, es que se descuida la investigación en enfermedades propias del Tercer Mundo o en enfermedades raras que no pueden ofrecer un mercado deseable para las farmacéuticas. 

No quiero bajo ningún concepto hacer demagogia con estos hechos. A lo que voy es que los gobiernos y las entidades oficiales deberían tomar el control de este tipo de investigaciones y no abandonarlas a la iniciativa privada. Hay dos ejemplos que me gusta utilizar para ilustrar este deseo: Uno es el Proyecto Manhattan: El gobierno de EEUU en la Segunda Guerra Mundial reunió una ingente cantidad de medios y de inteligencia para la producción de una bomba atómica (y lo consiguió). Otro, cómo los gobiernos europeos han financiado a través del CERN (Centro Europeo de Investigación Nuclear) el imponente acelerador de partículas LHC (Large Hadron Collider) en Suiza (miles de millones de euros) para el estudio de Física de Altas Energías. Sinceramente, creo que un esfuerzo multinacional de ese mismo calibre podría perfectamente hacerse cargo de la investigación en compuestos antivirales. Aparte de que estos grandes esfuerzos suelen tener consecuencias colaterales de gran valor. Así, fueron  investigadores del CERN (dirigidos por Tim Berners-Lee) quienes inventaron el medio a través del cual me estoy comunicando con vosotros (la World Wide Web de Internet).

Hoy veremos cómo podemos interferir con el ciclo vital del virus. Para ello me referiré a las figuras 7 y 8, que como podéis ver son una modificación pertinente de las figuras 3 y 4 en las que vimos el ciclo vital del virus.

En la figura 7 tenemos las primeras fases de la infección vírica. Los puntos en los que podemos actuar están marcados con una doble barra roja numerada. Así, la 1 representa una primera línea de combate: impedir la llegada del virus a la célula. Evidentemente se trata de los medios de contención, que estamos en estos momentos poniendo en práctica y de los que hablaré más adelante en esta serie.

2. En este punto podemos tratar de impedir la adhesión del virus a la superficie de la célula. Vimos cómo las espículas del virus “reconocen” alguna estructura presente en la superficie de la célula. Esa estructura suele ser algo conocido; así, el coronavirus reconoce a la enzima convertidora de angiotensina (ECA) que es, por otra parte, una diana muy utilizada en el tratamiento de la hipertensión arterial. Por eso, los fármacos que la inhiben y que se utilizan en el tratamiento de esa enfermedad son un buen punto de partida para tratar de encontrar moléculas que impidan la adhesión del coronavirus a la superficie celular. En el caso del del VIH (virus de la inmunodeficiencia humana, el SIDA) se sabe que se fija a unas proteínas de la superficie celular llamadas CD4 y CCR5. Se han desarrollado compuestos para bloquear estos receptores (Amantadine y Rimantadine) que no han resultado eficaces frente al VIH, pero que curiosamente sí que lo son frente al virus gripal, aunque no sobre su adhesión a la célula.

3. La entrada del virus en la célula es un proceso complicado llamado endocitosis con el cual es difícil interferir porque es también el medio a través del cual entran normalmente en la célula muchos componentes.

4. La vesícula a través de la cual entra el virus en la célula debe romperse para liberar el ácido nucleico, y éste es un proceso con el cual también podemos interferir. El caso antes mencionado del compuesto Amantadine inhibe precisamente esta rotura en el caso del virus gripal.

Y pasamos a la figura 8.

5. Quizá el punto en el que más compuestos activos se han desarrollado es éste: la replicación del ácido nucleico viral. Estos compuestos suelen ser análogos, muy parecidos químicamente a los componentes normales de los ácidos nucleicos (A, G, C, y T para el ADN) y (A, G, C y U para el ARN) de manera que al sintetizarse copias del ácido nucleico del virus se incorporan como si fueran normales; pero al no serlo, bloquean la función del ácido nucleico o su completa síntesis. A este grupo pertenece, por ejemplo, el Aciclovir, muy ampliamente utilizado en infecciones víricas (por ejemplo, el herpes). Otros compuestos de este grupo son la Zidovudina (AZT) que fue el primer antiviral activo frente al VIH y Lamivudina, que inhibe la replicación en el virus de la hepatitis B.

En este apartado podríamos mencionar los ARN- y ADN-antisentido y las ribozimas; pero me limito a mencionarlas pues su descripción nos llevaría demasiado lejos.

6. El ensamblaje de la partícula vírica es otra importante diana para el desarrollo de compuestos antivirales. Se trata de un proceso complejo que suele ser distinto para cada tipo de virus y que por eso requiere investigación específica. Así, actualmente el tratamiento del SIDA se beneficia de unos fármacos (inhibidores de proteasa) que impiden el ensamblaje normal de la partícula vírica: Telaprevir, Ribavirina, Bolceprevir, etc. que normalmente se administran en combinación con otros fármacos de manera que al paciente le basta con una sola toma al día. Pero, en línea con lo que se dijo más arriba, los inhibidores de proteasa son el prototipo de antivirales extremadamente caros.

7. Podemos también impedir la salida del virus ensamblado de la célula. Tal es el caso de los compuestos Zanamivir y Oseltamivir, que interfieren con la salida del virus gripal. Este último (Oseltamivir) se comercializa bajo el nombre de Tamiflu y protagonizó algún triste episodio especulativo en la última pandemia gripal.

Independientemente de estos compuestos, sabemos que las células infectadas por virus producen en su defensa un tipo especial de proteínas llamadas interferones. Los interferones son en realidad una señal para que otras células cercanas a la infectada se enteren de que hay un virus atacando, y actúan entonces preparando al sistema inmune para hacer frente al virus. Hace años, los interferones eran muy difíciles de obtener para su uso terapéutico; pero hoy día se producen muy fácilmente gracias a técnicas de ingeniería genética que no vamos a describir.

Pues bien: el caso es que me consta que actualmente en los hospitales se está tratando de encontrar algún antiviral que sea activo frente al coronavirus, a partir de los muchos que hay desarrollados. Y en los laboratorios la búsqueda es frenética.  Habréis visto que sólo he mencionado a los herpesvirus, el VIH y el virus gripal. Desgraciadamente no he podido mencionar al coronavirus, porque en este momento no hay nada que sea claramente activo frente al mismo. Se está utilizando de manera bastante generalizada la hidroxicloroquina (HCQ) que en realidad es un antipalúdico pero al que se le atribuye cierta actividad (no contrastada por ensayos clínicos; no ha habido tiempo) y cuyo modo de acción no está claro. Pero quisiera terminar este capítulo con una nota de optimismo. Creo razonablemente que pronto dispondremos de algún antiviral activo frente al coronavirus SARS-CoV-2.

En la próxima entrega hablaré de los procedimientos de contención. Un epidemiólogo lo haría mucho mejor que yo. Veamos si alguno de mis lectores se anima o anima a un amigo epidemiólogo.

Referencia:

Hill, A.; Khoo, S.; Fortunak, J.; Simmons, B.; Ford, N. "Minimum Costs for Producing Hepatitis C Direct-Acting Antivirals for Use in Large-Scale Treatment Access Programs in Developing Countries". Clinical Infectious Diseases. 58 (7): 928–936. doi:10.1093/cid/ciu012. PMC 3952605. PMID 24399087

Virus, 3

Virus, 3

En principio pensaba hablar hoy de los fármacos antivirales. Pero pensándolo mejor, voy a tratar de cómo podemos combatir a los virus en general. Lo hacemos de tres maneras: vacunas, fármacos antivirales y medidas de contención. Hoy trataré de las vacunas.

A lo largo del siglo XX, el triunfo sobre las enfermedades infecciosas es quizá el hecho que más ha contribuido al prestigio de la ciencia en general y de la ciencia médica en particular. La Humanidad creía que las enfermedades infecciosas eran cosa del pasado, bien fuera por el desarrollo de vacunas de alta eficacia (como las vacunas Salk y Sabin contra la poliomielitis) o bien por la aparición y desarrollo impresionante de los antibióticos.

Pero esto era un espejismo. Ya en 1982 esta creencia sufrió un duro golpe con la aparición del SIDA. Ante el SIDA no había ni antibióticos (más abajo veremos por qué) ni vacuna. Hoy día, a duras penas y tras exhaustivas investigaciones, se han conseguido fármacos que al menos mantienen controlada a la enfermedad: los llamados antirretrovirales. Pero seguimos sin vacuna.

Estamos ahora ante un problema que en parte es similar al planteado por el SIDA y en parte también al de la terrible pandemia gripal de 1918. La actual pandemia es similar al SIDA en cuanto que hoy disponemos de métodos moleculares de estudio inimaginables en otras épocas; y es similar a la pandemia gripal de 1918 en cuanto a su transmisión aérea y su enorme infectividad. Pero el hecho realmente notable y preocupante es que ante el COVID-19 estamos igual que estábamos ante esas otras dos enfermedades cuando surgieron en 1918 y 1982 respectivamente: sin vacuna y sin fármacos activos sobre el mismo.

1. ¿Por qué no son activos los antibióticos frente a los virus?

Y aquí viene la primera pregunta a la que voy a responder y que muchos probablemente os habéis hecho estos días: si hemos vencido a las enfermedades infecciosas, en gran parte gracias a los antibióticos, ¿por qué no hay antibióticos contra esta enfermedad igual que los hay contra muchas otras? La respuesta es categórica: porque los antibióticos no tienen ninguna actividad frente los virus. Los antibióticos son activos esencialmente contra infecciones bacterianas, producidas por bacterias; y también algunos son activos frente a hongos patógenos.

Las bacterias son organismos unicelulares, es decir, son células. A diferencia de los virus, desarrollan su vida de forma enteramente autónoma, aunque algunas sean parásitos. Es decir: la célula bacteriana en general (hay excepciones) no penetra en las células parasitadas, como los virus (Ver figura 5). Y no penetra porque la bacteria tiene sus propios sistemas de replicación, de síntesis y de producción de energía y no necesita los de las células del organismo que parasita. La organización celular de una bacteria es diferente a la nuestra; esto lo expresamos diciendo que las bacterias son “procariotas” mientras que animales, hongos y plantas son “eucariotas”. Y ahí precisamente radica el papel de los antibióticos. Los sistemas de replicación y síntesis de una bacteria (procarióticos) son diferentes a los de nuestras células (eucarióticos), y por eso podemos atacarlos selectivamente sin alterar los nuestros. Veamos dos ejemplos (de los muchos que podríamos poner):

1. Las células bacterianas tienen una cubierta que rodea la célula llamada pared celular. Las células animales no la tienen. La síntesis de pared celular en bacterias es un proceso complicado que puede ser atacado e inhibido por unos antibióticos bien conocidos: la penicilina y sus derivados semisintéticos como la amoxicilina, la ampicilina y muchas más. Por tanto, son letales para las bacterias e inocuos para nosotros.

2. La síntesis de proteínas en las bacterias puede ser inhibida por antibióticos como la estreptomicina y sus derivados, la eritromicina y los suyos, el cloranfenicol, las tetraciclinas y muchos otros. La síntesis de proteínas en nuestras células es totalmente insensible a estos antibióticos. Por esa razón son activos frente a las bacterias sin dañar para nada a nuestras propias células.

Pero en el caso de lo virus, las cosas son mucho más difíciles, porque los virus utilizan toda nuestra maquinaria celular y la energía producida por ella; ellos sólo ponen el mensaje genético. Por tanto, no podemos atacarles de la misma manera que a las bacterias. Porque si lo hiciéramos, pondríamos en peligro a nuestras propias células; un problema parecido al que se plantea con la quimioterapia anticáncer: las células cancerosas son en realidad células nuestras propias que han sufrido una transformación, pero su funcionamiento es igual al de las células normales; por eso la quimioterapia anticancerosa produce efectos colaterales indeseables, como la caída del pelo, por ejemplo.

2. ¿Cómo combatir a los virus?

Tenemos tres formas de combatir a un virus: las vacunas, los fármacos antivirales y las medidas de contención. En el caso que nos ocupa sólo disponemos por el momento de estas últimas, y por lo tanto hay que utilizarlas a tope. Hay que decir que se trabaja muy intensamente en encontrar fármacos antivirales eficaces y vacunas frente al coronavirus SARS-CoV-2. Puede que dispongamos en un plazo corto de antivirales; las vacunas, en el mejor de los casos, pueden tardar meses.

(a) Las vacunas

En primer lugar ¿por qué se llaman “vacunas”? En el siglo XVIII un médico inglés, Jenner, observó que las personas que ordeñaban vacas nunca padecían viruela, una enfermedad muy grave y que producía gran mortandad. Observó que las vacas presentaban en las ubres unas pústulas parecidas a las que producía la viruela en las personas, y que por eso se llamaba “viruela vacuna”. El personal que cuidaba y ordeñaba a las vacas se contagiaba a veces de la viruela vacuna, una enfermedad muy leve y localizada por lo general en las manos, pero nunca contraía la viruela humana. A partir de estas observaciones, Jenner comenzó a inocular a personas con el líquido obtenido en las pústulas de la viruela vacuna, las cuales quedaban inmunizadas de por vida contra la viruela, una enfermedad mucho más grave. Quedaba una pequeña cicatriz que indicaba haber sido vacunado. Por eso persistió el nombre de “vacunas” para los procedimientos similares aplicados a muchas otras enfermedades. La viruela había sido particularmente grave en el continente americano. Por esa razón, el rey Carlos IV en 1802 patrocinó una expedición dirigida por el médico militar don Francisco Javier Balmis que llevó la vacuna al continente americano gracias a ir inoculando sucesivamente a niños a lo largo de la travesía (entonces no había frigoríficos con los que conservar la vacuna). Mediante este procedimiento la vacuna llegó a América e incluso pasó después a Filipinas. Años más tarde, en el siglo XIX, Louis Pasteur desarrolló vacunas contra la rabia y contra el carbunco; y pronto se generalizó su obtención frente a muchas otras enfermedades.

¿En qué consisten las vacunas?

Cuando nuestro organismo es atacado por cualquier agente externo (bacterias, hongos, virus, protozoos, parásitos en general) no se queda de brazos cruzados, sino que se pone en marcha una reacción dirigida a eliminar el parásito extraño que nos ha invadido. Esta reacción es muy compleja y no vamos a describirla detalladamente. Una parte importante de esa reacción recibe el nombre de Respuesta Inmune (ver figura 6), y consiste en que se ponen en marcha dos mecanismos distintos pero hasta cierto punto coordinados: por una parte, unas células se especializan en generar anticuerpos, que son moléculas que atacan y bloquean al invasor (inmunidad humoral); por otra, se movilizan determinadas células capaces de matar a las del parásito (inmunidad celular). Muy a menudo la Respuesta Inmune basta para eliminar el peligro; por cierto, esto ocurre la mayor parte de las veces. Otras no; y si no ayudamos desde fuera al organismo parasitado, éste puede morir.

¿Cómo se pone en marcha la Respuesta Inmune? El parásito que entra en el organismo tiene unas estructuras y unas moléculas que el organismo parasitado reconoce como extrañas y ajenas, y que llamamos “antígenos”. La presencia de antígenos produce la Respuesta Inmune, siendo un proceso bastante complicado. Pero eso nos permite desencadenar artificialmente la respuesta inmune inyectando sólo los antígenos y no el parásito completo. Por ejemplo, una proteína de la envoltura del virus puede desencadenar la respuesta inmune sin necesidad de inyectar el virus entero. Una de las características más notables de la respuesta inmune es que una vez terminada, siempre quedan unas cuantas células que “recuerdan” la batalla, y que llamamos “células de memoria”. Por eso, cuando ese mismo virus, con esos mismos antígenos, entra por segunda vez o más  en el organismo, las células de memoria hacen que la respuesta sea mucho más rápida y mucho más potente, con lo que no se produce la enfermedad.

En tiempos de Jenner, o de Pasteur y Koch, no había manera de aislar los componentes del agente patógeno, y por esa razón se utilizaba el agente entero. Pero éste se inyectaba o bien muerto o bien “atenuado” por un proceso de selección en el laboratorio. Esto se sigue haciendo con algunas vacunas; pero la mayor parte de ellas utilizan un componente aislado del parásito que opera como antígeno.

Por lo tanto, lo que se busca ahora contra el coronavirus SARS-CoV-2 es encontrar un componente del mismo (por lo general una proteína, o una combinación de proteínas) capaz de desencadenar una Respuesta Inmune eficiente. Esto se hará en principio frente a animales de experimentación para luego pasar a los pertinentes ensayos clínicos en personas humanas. Hoy, con los progresos en Biología Molecular, este resultado podría obtenerse relativamente pronto (meses) con un poco de suerte. Son los ensayos clínicos lo que más tiempo lleva, por lo general; ahora bien, esto se hace en aras de la seguridad.

De momento lo dejamos aquí. En el próximo post trataré de los fármacos antivirales y de los métodos de contención.

Virus, 2

(Publicado el 21 de Marzo de 2020).

En los comentarios a mi post de ayer surgieron algunas cuestiones muy interesantes sobre los virus. Méndez Viera se preguntaba por el objetivo final de los virus. José Francisco Mayora inquiría sobre si cabe hablar de actos volitivos en los virus. La profesora María Ángeles Bárcena Pernía, por su parte, me lanzaba el desafío de definir lo que es un ser vivo. Todas estas cuestiones requieren, cada una por su parte, una respuesta larga y meditada. Por esa razón estos amigos me van a perdonar que en este segundo post de la cuarentena no les conteste. Ya lo haré más adelante. Hoy vamos a ver muy someramente qué pasa en el interior de una célula cuando entra un virus.

Ayer vimos en qué consistía el "lenguaje" de los virus: un ácido nucleico. Una vez dentro de la célula, desbarata el funcionamiento normal de ésta y lo sustituye por la fabricación de múltiples copias de sí mismo. Hoy trataremos de ver cómo lo logra. Para ello he de referirme a dos figuras, la figura 3 y la figura 4. Cada paso concreto lleva un número identificativo.

Aquí he tratado de describir (muy someramente) el ciclo vital de un virus como el coronavirus SARS-CoV-2 que tan atribulados nos tiene. Es importante señalar, no obstante, que hay muchísimas otras formas de ciclo vital en los virus. Ésta es una más.

1. Vemos al virus libre, procedente de un contagio externo o bien de una célula previamente atacada.

2. El virus se fija a la membrana celular. En este proceso son las espículas que rodean al virus (la "corona") quienes reconocen a la célula que pueden parasitar. Éste es un proceso muy complejo

3. El virus penetra en la célula gracias a una invaginación de la membrana celular. Éste paso también es muy complejo. Bueno, la verdad es que todos los pasos son bastante complejos.

4. El virus pierde todas sus cubiertas y libera el ácido nucleico.

5. El ácido nucleico "toma el mando" de la situación.

Y pasamos a la figura 4.

6. Por una parte, el ácido nucleico fabrica múltiples copias de sí mismo, proceso que llamamos replicación producido por unas enzimas que llamamos replicasas.

7. Por otra parte, el ácido nucleico dirige la síntesis de todas sus proteínas, las que necesita para formar las partículas víricas. Para ello utiliza la maquinaria sintética de la célula y gasta la energía producida por la célula.

8. Las copias de ácido nucleico y de proteínas se ensamblan formando partículas víricas.

9. Los nuevos virus salen de la célula por un mecanismo de gemación (formación de yemas).

Previamente las proteínas de las espículas se han integrado en la membrana de la célula. Por esta razón, el nuevo virus queda envuelto con una parte de la membrana de la célula que ha parasitado.

10. Los nuevos virus libres están en condiciones de atacar a otras células. Podemos razonablemente suponer que cada célula parasitada puede producir incluso centenas de virus nuevos.

El próximo post tratará de dónde podemos actuar farmacológicamente en todo este proceso.

Virus, 1

Virus, 1

Con motivo de la pandemia de covid-19 producida por el coronavirus SARS-CoV-2, comencé a publicar en Facebook una serie de artículos  sobre la biología de los virus. Éste fue el primero, publicado el día 20 de Marzo de 2020.

Conversando esta mañana a través de Facebook con un amigo, surgió una pregunta que posiblemente muchos de vosotros os habéis hecho: ¿Son los virus seres vivos? Esto fue la pregunta del millón hace un siglo aproximadamente, pero hoy tenemos una respuesta categórica: Los virus NO son seres vivos. Entonces, es posible que os hagáis la pregunta que viene a continuación: ¿Son los virus entonces un tóxico? La respuesta es igualmente de categórica: los virus NO son un tóxico. La pregunta siguiente puede perfectamente ser ¿qué demonios son, entonces? ¿tienen una entidad material?

Pues sí. Los virus son mensajes genéticos escritos en el mismo lenguaje que usa la genética de los organismos vivos, y que no es otro que el de los ácidos nucleicos, ADN (ácido desoxirribonucleico) y ARN (ácido ribonucleico). Conviene que nos paremos un poco a analizar en qué consiste este lenguaje. Para ello examinemos el nuestro. Nuestra lengua consta de veintisiete letras, el espacio y signos de puntuación. Pero prescindiremos de estos últimos.

Fijaos en el párrafo anterior: la primera letra es un P y la última una s. Desde la P a la s cursa todo el párrafo en un único sentido (desde la P a la s y no desde la s a la P) y además es una sola línea (sin puntos aparte), con un solo principio, la P y un solo final, la s; es decir, es lineal y no ramificado. Profundicemos un poco: el párrafo tiene, evidentemente, significado. Y tiene significado porque las letras y el espacio aparecen en un determinado orden, pero este orden no es repetitivo (por ejemplo mlmlmlmlmlmlmlml es repetitivo) ni tampoco aleatorio, al azar (edglñkjdvnekifñ sweefm  es aleatorio). El lenguaje es LINEAL (un solo principio y un solo final) y APERIÓDICO (es decir, no es repetitivo) pero tampoco es aleatorio, es decir, aunque no es repetitivo sí que hay muchas regularidades en el mismo. Todo esto significa que el lenguaje es un PORTADOR DE INFORMACIÓN.

Los ácidos nucleicos son también lineales y aperiódicos, y por tanto portadores de información, pero constan tan sólo de cuatro letras: A, G, C, T son las letras del ADN y A, G, C, U son las del ARN. Pero ¿qué entidad material tienen estas letras? Estas letras son abreviaturas de entidades químicas definidas: A es Adenina, G es Guanina, C es Citosina, T es Timina y U es Uracilo. Estos compuestos aparecen unidos como las cuentas de un collar en moléculas muy grandes, que son los ácidos nucleicos. Así, un ácido nucleico (muy pequeño) puede ser AGCTAACGCGTTAAAATGC (éste sería ADN porque tiene T) o bien GAAUUGCGCCCUAAAUCGCU (éste sería ARN porque tiene U en lugar de T).

Las células vivas tienen toda la maquinaria necesaria para leer un ácido nucleico y obrar en consecuencia. Y esto se debe a que todas las células vivas tienen su propio libro de instrucciones escrito en lenguaje de ácido nucleico que radica en el núcleo celular y que llamamos “genoma”. Si entra un virus en el interior de la célula lo que hace es introducir unas instrucciones extrañas y por lo general malignas. Una de las primeras investigaciones que se han hecho sobre el coronavirus es conocer cuál es el mensaje (que en su caso es ARN y no ADN). Este mensaje es lo que se llama “secuencia”, parte de la cual aparece en la figura 1.

Pero este mensaje no circula por ahí tal cual. Fuera de la célula, el ácido nucleico aparece encapsulado dentro de una estructura formada esencialmente por proteína (tal como aparece en la figura 2). Cuando entra en contacto con una célula, inyecta en la misma el ácido nucleico y éste alborota todo el funcionamiento de la célula que a partir de entonces sólo se va a dedicar a fabricar virus nuevos que se dedicarán a parasitar otras células y así sucesivamente.

Es decir, funciona como un virus informático, que necesita un ordenador para crear copias de sí mismo que se diseminan a otros ordenadores. Y comprenderéis por qué llamamos “virus” al software malicioso: porque funciona exactamente igual que un virus.

Todos los datos y las figuras las he tomado de la página

https://viralzone.expasy.org

que nos remite a un importantísimo repositorio de información sobre Biología Molecular y que está en Suiza (suizo fue Friedrich Miescher, descubridor de los ácidos nucleicos)